Tuberkulose aktuell (2013)

Auch 130 Jahre nach Entdeckung des Erregers durch Robert Koch erkranken weltweit jährlich 8,6 Mio. Menschen an Tuberkulose, davon 548 in der Schweiz.

Otto Brändli schreibt:

Bei normaler Resistenzlage sind TB Kranke bei uns mit Standardtherapie heilbar. Die 1-2% auf zwei oder mehr Medikamente resistenten MDR- TB Fälle müssen in Zusammenarbeit mit spezialisierten Zentren behandelt werden.
„An TB denken“ bei Husten, Nachtschweiss und Gewichtsverlust, sowie die Forschung und Entwicklung von neuen TB Medikamenten und einer TB Impfung sind wegen weltweit zunehmender Medikamentenresistenz dringend weiterhin nötig.
Dank TB Bluttests (Interferon-gamma release Assays) kann zwar nicht die TB Krankheit, aber eine durchgemachte Infektion (latente TB Infektion) einfacher und präziser nachgewiesen werden als mit dem Tuberkulin- Hauttest allein.
Bei latenter TB Infektion muss, insbesondere bei Kindern, bei HIV und unter Behandlung mit TNF- Hemmern, durch präventive Chemotherapie der Ausbruch einer TB Krankheit verhindert werden. Als Alternative zu 9 Monaten Isoniazid wird heute auch eine 3– monatige Behandlung mit Rifampicin und Isoniazid oder eine Monotherapie mit Rifampicin während 4 Monaten empfohlen.
Die Gratis-TB-Hotline 0800 388388 und das Handbuch Tuberkulose von Lungenliga Schweiz und BAG helfen weiter.

Die U- förmige Kurve der Tuberkulosebekämpfung: Die Tuberkulose (TB) begleitet die Menschen seit Jahrtausenden als gefürchtete Geissel. Aufgrund der sehr ähnlichen Genstruktur des Erregers nimmt man an, dass sie ursprünglich von Rindern auf den Menschen übertragen wurde. Der über winzige Sekret- Tröpfchen in der Atemluft übertragbare Erreger hat besondere Eigenschaften: Er teilt sich langsam- nur einmal pro 22 Stunden- und ist dank einer äusseren Wachsschicht resistent gegen Umwelteinflüsse und damit auch gegen Medikamente. Er kann Jahre und Jahrzehnte im menschlichen Körper als latente TB überleben und so erst lange nach der Infektion eine TB- Krankheit verursachen. Dies insbesondere dann, wenn die äusseren Umstände die Abwehrkraft des Menschen verringern, wie im hohen Alter, bei Gewichtsabnahme oder bei HIV/AIDS. Deshalb wurde die TB auch sehr lange als „soziale“ Krankheit betrachtet. Dies stimmt leider auch heute immer noch: je ärmer ein Land, umso mehr Menschen sind davon betroffen, heute vor allem in Afrika (Abb 2).

Unbehandelt starben in der vorantibiotischen Ära 70% der mikroskopisch positiven TB Kranken. Auch heute noch sterben bis zu 10% der TB Kranken- mit oder an aktiver TB, meist bei zu später Diagnosestellung, Alkoholismus und im hohen Alter. Seit 1944 kann die TB anfänglich mit Streptomycin, später zusammen mit PAS und heute mit Kombinationstabletten von drei oder vier Antibiotika, während 6 Monaten und meist von Anfang an ambulant eingenommen, geheilt werden. Um 1986 wurden überall in der westlichen Welt Tiefstwerte der TB- Zahlen erreicht. In einer denkwürdigen Konferenz der International Union against Tuberculosis and Lung Diseases 1990 in Wolfheze in Holland wurde bereits 2020 als möglicher Zeitpunkt für die Ausrottung der TB genannt. Viel zu optimistisch, wie sich bald zeigen sollte! Bereits kurz danach kam es nämlich zu einem Wiederanstieg der Erkrankungsfälle, zum Teil mit gegen die bisher verwendeten Medikamente resistenten TB Bakterien. Zuerst wurde die Beobachtung in New York gemacht, später überall auf der Welt, auch in der Schweiz, wo ein Wiederansteigen der Zahl der Kranken bis 1990 beobachtet wurde (Abb 1). Man vermutet deshalb einen Zusammenhang mit dem Auftreten von AIDS nach 1982. Es könnte aber auch die Folge von wirtschaftlichen Schwierigkeiten und zunehmenden Einkommensunterschieden weltweit sein! Vielleicht hat es auch damit zu tun, dass man euphorisch bereits glaubte, keine weiteren Anstrengungen mehr zu benötigen, um die TB definitiv auszurotten. Man spricht deshalb heute auch von der „ U-shaped curve of concern“, einem Wiederanstieg der TB Fallzahlen infolge Vernachlässigung der Abwehranstrengungen.

Leider ist die Verfügbarkeit der TB Medikamente nicht mehr überall und immer garantiert. Sogar in der Schweiz gibt es Lieferunterbrüche. Dies hat auch damit zu tun, dass seit Rifampicin (RMP) im Jahre 1968 kein neues TB- Medikament mehr auf den Markt gekommen ist. Die Industrie scheut die hohen Entwicklungskosten und erwartet wenig Profit bei einer vorwiegend in armen Ländern vorkommenden Krankheit. Auch sind die Patienten oft nur schwer davon zu überzeugen, dass sie 6 Monate lang viele Tabletten einnehmen müssen, wenn es ihnen doch bereits nach einigen Wochen wieder besser geht. Die behandelnden Ärzte müssen dauernd weitergebildet werden, um diese bei uns gegenwärtig zwar seltener werdende Krankheit frühzeitig zu erkennen. Zur Bekämpfung der TB braucht es weiterhin eine Nationale Strategie, Nationale Empfehlungen sowie Kompetenzzentren wie Höhenkliniken und Lungenligen [1], [2]. Denn nach deutlicher Abnahme seit 1990 steigen die TB Erkrankungszahlen bei uns in den letzten drei Jahren wieder an, möglicherweise wegen veränderter Zuwanderung (Abb 1). In den USA hat man festgestellt, dass auch der Anteil der fortgeschrittenen kavernösen TB Fälle zugenommen hat, insbesondere dort, wo die TB nur noch selten vorkommt und ausserhalb von Risikogruppen, weil die Ärzte nicht mehr daran denken [3] (Tab 1)!

Gemäss Schätzungen der WHO betrug 2011 die Zahl der Neuerkrankungen an TB weltweit 8.7 Millionen, mit 1.1 Mio Todesfällen an TB und weiteren 0.35 Mio Todesfällen an HIV- assoziierter TB. Die Zahl der gegen mehrere Hauptmedikamente (INH und RMP) resistenten Fälle (multiple drug resistent; MDR- TB) wird auf 650‘000 geschätzt. Kaum mehr heilbare, schwere Multiresistenz, zusätzlich resistent gegen Chinolone und injizierbare Medikamente wie Amikazin (extensive drug resistent; XDR- TB), trat in 9% der MDR- TB Fälle in 84 Ländern, vor allem in Osteuropa, Zentralasien sowie Estland (18.7%), Litauen und Lettland, auf. Erstmals 2007 in Italien und neuerdings aus Indien werden TB Fälle berichtet, welche gegen alle heute verfügbaren Medikamente resistent geworden sind. Sie sind die Folge einer falschen ärztlichen Verschreibungspraxis bei fehlendem Therapieerfolg mit Zufügung einzelner neuer Medikamente ohne Resistenzprüfung [4].

Raschere Diagnose dank Gentechnik: Entscheidend ist immer das „an TB denken“: bei Husten länger als 3 Wochen, Gewichtsabnahme, unklarem Fieber oder Röntgenbefund, insbesondere bei Herkunft aus einem Hochrisikoland für TB, HIV, Behandlung mit TNF- Hemmern (Etanercept, Infliximab etc)! Das 130 Jahre alte mikroskopische TB Direktpräparat von zwei (bis drei) separaten Sputumproben, die TB Kultur und anschliessende Resistenzprüfung sind nach wie vor der Goldstandard. Wenn bei schon früher behandelter TB oder wegen der Herkunft des Patienten Verdacht besteht, kann heute innert 2 Stunden mit PCR und Genanalyse die TB-Identifikation und gleichzeitig der RMP- Resistenznachweis erbracht werden (automatisiert mit dem Xpert MTB/RIF Test, Cepheid, Sunnyvale, USA). Es wird deshalb empfohlen, diese Zusatzuntersuchung bei jedem positiven TB Direktnachweis zu verlangen. Neu ist sogar der Nachweis einer XDR- TB mittels Gensonde für Chinolon- (gyr A- Gen) und Aminoglykoside- Resistenz (rrs- Gen; Genotype MTBDRsl, Hain Lifescience, Nehren DL) im positiven Direktpräparat innert 2 bis 5 Tagen möglich [5].

Ein Sputumpräparat kann übrigens auch nach erfolgreicher TB Behandlung länger als zwei Monate mikroskopisch und mit Gensonde positiv bleiben. Bei 30% der Behandelten persistieren „tote“ Mykobakterien, welche in Kultur nicht mehr wachsen, für mehrere Monate [6]. Deswegen muss die Behandlung nicht geändert oder verlängert werden.

Im Gegensatz zum Rückgang der TB werden immer häufiger klinisch relevante nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) diagnostiziert: bei postmenopausalen Frauen mit Bronchiektasen M. avium wie bei HIV, bei CF- Patienten M. abscessus oder M. massiliense, bei vorbestehender Lungenparenchymerkrankung M. malmoense und M. kansasii. NTM kommen überall vor, speziell auch im Leitungswasser, wenn dieses ungenügend erwärmt und/oder durchgespült wird. Eine „technische Umgebungsuntersuchung“ nach der Quelle dieser Erreger ist also auch hier angezeigt.

Die Behandlung bleibt langwierig und kompliziert: Das seit 30 Jahren unveränderte Therapieschema während zwei Monate mit 4 und dann für weitere vier Monate mit 2 Medikamenten (2 Monate INH/RMP/PZA/EMB, 4 Monate INH/RMP; Tab 2) verlangt sehr gute Adhärenz von Arzt und Patient: Information über Therapiedauer (weil sich Mykobakterien nur alle 22 Std statt alle 20 Min wie andere Bakterien teilen, 60 x mal länger!), über mögliche Nebenwirkungen (Rotfärbung des Urins durch RMP, Nausea etc), Einnahme der Medikamente in Form von Kombinationstabletten (RIMSTAR, Rifater, Rifinah) mit dem Frühstück oder vor dem Zubettgehen, oder noch sicherer mit direkt durch Praxis-, Apotheken-, Spitex oder Lungenligen- Mitarbeiter überwachter Einnahme (directly observed therapy, DOT) sowie regelmässige klinische und Labor- Kontrollen.

Wegen durch RMP induziertem Wirkungsverlust müssen Antikonzeptiva höher dosiert oder durch andere Verhütungsmethoden ersetzt werden. Die Untersuchung auf HIV wird bei jedem TB Patienten empfohlen, ebenso wie bei den HIV- Infizierten ein TB Test. Bei HIV- infizierten TB Kranken ist heute der gleichzeitige Beginn einer antiretroviralen Therapie bei CD4-Zahlen unter 50/cm3 unbestritten, bei höheren CD4- Zahlen kann mit einer Verschiebung des Beginns der HIV- Therapie um 2 Wochen bis zu 2 Monate das gefürchtete inflammatorische Immunrekonstituierungssyndrom mit Fieber, Lymphknotenvergrösserung und neuen Lungeninfiltrate vermieden werden [7].

Bis heute sind in der Schweiz nur 1-2% der TB Fälle multiresistent. Es handelt sich dabei meist im Einwanderer aus MDR TB- Hochprävalenzländern und/oder um bereits früher behandelte TB Kranke. Ihre Behandlung soll unbedingt mit erfahrenen Pneumologen und Infektiologen besprochen werden, da gemäss Resistenzprüfung individuell und mit bei TB nur selten verwendeten Medikamenten (wie Moxifloxacin, Amikazin, Ethionamid oder Prothionamid, Cycloserine, Linezolid, Clofazimin etc) bis zu 18 Monate lang behandelt werden muss. Leider ist seit RMP kein neues TB Medikament mehr entwickelt worden. In der „Pipeline“ sind gegenwärtig 10 neue Substanzen, darunter vor allem Diarylquinolone (Bedaquiline; hemmt die mykobakterielle ATP- Synthetase)und Delamanid (OPC- 67683; hemmt die Bakterienwandsynthese) sowie PA 824 [8]. Fachinformationen können jederzeit via Gratishotline 0800 388388 der Lungenliga Schweiz abgerufen werden, welche von Pneumologen bedient wird.

Latente Tuberkulose: wer soll präventiv behandelt werden? TB Bakterien haben die spezielle Eigenschaft nach einer Infektion Jahre und Jahrzehnte in Granulomen in der Lunge und in Lymphknoten als latente TB zu überleben. Die CD4-Zellen stabilisieren diese Granulome, indem sie die TB Bakterien nur in wenigen Makrophagen sich weiter vermehren lassen. Erst bei „Abwehrschwäche“ wie bei AIDS (mit Verringerung der CD4- Zellen) oder Behandlung mit TNF- Hemmern können sie den Infizierten erkranken lassen. Die Hoffnung, mit einer besseren TB Impfung im Kleinkindesalter den Krankheitsausbruch verhindern zu können, hat sich leider bisher nicht erfüllt. Die 1921 eingeführte BCG-Impfung, mit einer leider nur ungenügenden Schutzwirkung, ist heute noch in 22 Hochprävalenzländern obligatorisch. Neue Impfstoffe sind erst im Anfangsstadium der Entwicklung.

Einzig durch präventive Chemotherapie der Infizierten mit einer latenten TB, am wirksamsten in den ersten 2 Jahren nach der Infektion kann das etwa 10%-ige lebenslängliche Erkrankungsrisiko deutlich vermindert werden. Leider lassen weder der Tuberkulin- Hauttest, noch die heute verwendeten Bluttests zum Nachweis von Interferon (Interferon gamma release assays, IGRA; wie QuantiFERON-TB Gold In-Tube oder T-SPOT.TB) feststellen, wer später an TB erkranken wird. Als Screening Methode z.B. im Rahmen einer Umgebungsuntersuchung wird der Tuberkulin Hauttest als erste Untersuchung und die anschliessende Bestätigung mit einem IGRA Test nach wie vor empfohlen Da die IGRAs unabhängig sind von einer früheren BCG- Impfung, kann durch sie eine unnötige präventive Chemotherapie bei Geimpften vermieden werden. Aber auch sie sollten nur durchgeführt werden, wenn bei positivem Testausgang eine präventive Therapie indiziert und vom Untersuchten auch akzeptiert wird, und nicht als allgemeine Screening- Untersuchung. Bei Personen, die aus beruflichen Gründen mit TB Kranken in Spitälern und anderen Institutionen wird empfohlen, bei Stellenantritt den Tuberkulinstatus festzuhalten, damit bei späteren Umgebungsuntersuchungen eine berufliche Neuinfektion einfacher diagnostiziert werden kann. Regelmässige Kontrollen sind bei regelmässigem beruflichem Kontakt mit TB und negativem Eintritts- IGRA weiter indiziert [9].

Die Indikation für eine präventive Therapie ist gegeben im Rahmen von Umgebungsuntersuchungen bei IGRA- positiven Kontaktpersonen ansteckender TB Kranker, insbesondere bei Kindern und jungen Erwachsenen bis 35 Jahren, sowie bei allen IGRA positiven HIV- Infizierten und Patienten mit hochdosierter Steroidtherapie sowie vor einer Behandlung mit TNF- Hemmern (Tab 1) Sie besteht in der täglichen Einnahme von 300 mg INH während 9 Monaten. Neu empfiehlt das CDC in den USA die einmalige wöchentliche Gabe von INH 15 mg/kg bis maximal 900 mg und Rifapentine 300 (bis 14 kg KG), 600 (bis 32 kg), 750 (bis 50 kg) oder 900 mg maximal während nur 12 Wochen unter DOT [9]. Dieses Therapieschema ist für HIV- Positive noch nicht untersucht. Rifapentine ist ein Rifamycin- Derivat wie RMP mit einer langen Halbwertszeit von 13 Stunden, in den USA als Priftin von Sanofi- Aventis vertrieben. Es akkumuliert sehr lange in Makrophagen und kann deshalb einmal wöchentlich verwendet werden, was die DOT sehr erleichtert. Akzeptierte Alternativen sind eine 3– monatige Behandlung mit RMP und INH oder eine Monotherapie mit RMP während 4 Monaten.

Fallsuche (Umgebungsuntersuchung) oder Screening? Ein generelles TB Screening wird in der Schweiz ausser bei Immigranten aus Hochprävalenzländern (mehr als 100 Erkrankungsfälle/100‘000, Abb 2) nicht mehr durchgeführt. Obwohl durch das Screening die Dauer der Infektiosität um bis zu einem Drittel verkürzt werden kann, hat sich in der Schweiz nach Abschaffung der allgemeinen grenzsanitarischen Untersuchung auf TB im Jahre 2005 gezeigt, dass es auch bei einer Entdeckung einer TB erst später nach dem Grenzübertritt nicht zu vermehrten Ansteckungsfällen in der Schweizer Bevölkerung kommt. Deshalb ist die sorgfältige, meist durch die Lungenligen durchgeführte Umgebungsuntersuchung bei allen TB Erkrankungen weiterhin die wichtigste Vorbeugungsmassnahme [10]. Insbesondere Kinder werden in mehr als der Hälfte der Fälle von infektiösen Erwachsenen angesteckt und erkranken unbehandelt in bis zu 95% innert eines Jahres. Bei Kleinkindern mit noch unreifem Immunsystem besteht zudem die Gefahr der Dissemination mit Auftreten von TB Meningitis. Bei ihnen ist nach Ausschluss einer aktiven TB Krankheit mit Sputum- (falls nicht spontan möglich dann mit NaCl provoziert), Magensaft- oder Bronchialsekret- Bakteriologie eine präventive Chemotherapie auch ohne vorgängigen positiven Tuberkulinnachweis immer angezeigt. Das etwas komplizierte Vorgehen je nach Lebensalter wird mit einem Algorithmus zur Umgebungsuntersuchung erklärt [12].

Leider kann durch diese Fallsuche allein und die korrekte Behandlung aller TB Kranker die TB nicht ausgerottet werden. In den vielen Monaten, welche zwischen Erkrankungsbeginn und Diagnosestellung in der Regel verstreichen, werden weitere Personen angesteckt. Bleiben diese latenten TB Fälle unbehandelt, führt dies Jahre später zu neuen Erkrankungsfällen. So kann die TB Inzidenz im besten Fall um 10% pro Jahr gesenkt werden. Nur durch präventive Chemotherapie aller Angesteckten kann das grosse Ziel einer Ausrottung der TB je realisiert werden, ausser es könne ein wirksamer Impfstoff gegen TB entwickelt werden. Die in der Schweiz weiterhin an wenigen universitären Zentren weiter betriebene Forschung auf dem Gebiete der TB wird mit dem jährlich verliehenen Swiss TB Award gefördert, braucht aber dringend weitere Unterstützung [13]. Denn auch 15 Jahre nach der Entzifferung des Genoms des TB Erregers bleibt dieser unbesiegt [14].